Uitspraak
College van Beroep voor het bedrijfsleven
AWB 06/708 10 september 2008
11310 Diergeneesmiddelenwet
Registratie
Uitspraak in de zaak van:
Alfasan Nederland B.V., te Woerden, appellante,
gemachtigde: mr. L.J. den Hollander, advocaat te Middelharnis,
tegen
Minister van Landbouw, Natuur en Voedselkwaliteit, verweerder,
gemachtigde: mr. A.M. de Jong, werkzaam bij verweerder.
1. De procedure
Appellante heeft bij brief van 22 september 2006, bij het College binnengekomen op dezelfde datum, beroep ingesteld tegen een besluit van verweerder van 16 augustus 2006.
Bij dit besluit heeft verweerder de bezwaren van appellante tegen de weigering het middel Alfamec 1% Pro Inj. (hierna ook: Alfamec) te registreren voor het doeldier rund op grond van artikel 4, onder a, van de Diergeneesmiddelenwet ongegrond verklaard.
Bij brief van 20 november 2006 heeft appellante de gronden van het beroep aangevoerd.
Bij brief van 18 december 2006 heeft verweerder de op de zaak betrekking hebbende stukken overgelegd.
Bij brief van 25 januari 2007 heeft verweerder een verweerschrift ingediend.
Op 3 juli 2008 heeft het onderzoek ter zitting plaatsgehad, waarbij partijen bij gemachtigde zijn verschenen. Voorts verschenen aan de zijde van appellante drs. A.M.T. Tolkamp, werkzaam bij appellante, en aan de zijde van verweerder drs. J.W. Seinhorst, werkzaam bij het Centraal veterinair instituut te Lelystad. Bij die gelegenheid hebben partijen hun standpunten nader toegelicht.
2. De grondslag van het geschil
2.1 In artikel 12, eerste lid, van de Richtlijn 2001/82/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik (hierna ook: de richtlijn) is, voor zover hier van belang, als volgt bepaald:
“Artikel 12
(…)
3. Bij de aanvraag moeten de volgende, overeenkomstig bijlage I gepresenteerde gegevens en bescheiden worden gevoegd:
j) resultaten van:
(…)
- klinische proeven;
Artikel 13
1. In afwijking van artikel 12, lid 3, onder j), en onverminderd de wetgeving inzake de bescherming van industriële en commerciële eigendom:
a) is de aanvrager niet gehouden de resultaten van toxicologische, farmacologische en klinische proeven te verschaffen, wanneer hij kan aantonen dat:
(…)
i) (…) het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik in wezen gelijk is aan een geneesmiddel dat in de betrokken lidstaat is toegelaten (…)””
In bijlage I van de richtlijn is - onder meer - bepaald:
“A.2.1. Biologische beschikbaarheid/bio-equivalentie
Er dient passend onderzoek naar de biologische beschikbaarheid te worden verricht ter vaststelling van bio-equivalentie.
- in alle gevallen vermeld in artikel 13, lid 1.”
De Diergeneesmiddelenwet, hierna: de Wet, luidt –voor zover van belang als volgt.
“Artikel 2
1. Het is verboden een diergeneesmiddel dat niet is geregistreerd, te bereiden, voorhanden of in voorraad te hebben, af te leveren of bij dieren toe te passen.
(…)
Artikel 3
(…)
2. Door Onze Minister, in overeenstemming met Onze Minister van Welzijn, Volksgezondheid en Cultuur, worden regelen gesteld omtrent het indienen van een aanvraag tot registratie,(…) Daarbij kan onder meer worden bepaald:
(….)
c. welke gegevens en bescheiden moeten worden overgelegd alvorens een aanvraag in behandeling wordt genomen, alsmede dat monsters ter beschikking moeten worden gesteld.
(….)
Artikel 4
Diergeneesmiddelen worden behoudens het bepaalde in artikel 5 geregistreerd Pro indien:
a. op grond van onderzoek van de door de aanvrager overgelegde gegevens met redelijke zekerheid mag worden aangenomen, dat zij bij gebruik overeenkomstig de door de aanvrager opgegeven voorschriften:
1. de gestelde werking bezitten;
2. geen gevaar opleveren voor de gezondheid van de mens;
3. niet schadelijk zijn voor de gezondheid van dieren, en
4. niet schadelijk zijn voor het milieu of de gezondheid van planten.
(…)”
De Diergeneesmiddelenregeling bepaalt, voor zover van belang, het volgende.
Ҥ 2. Aanvraag tot registratie van een diergeneesmiddel
Artikel 5
1. Een aanvraag als bedoeld in artikel 4 bestaat Pro uit een dossier waarvan het aanvraagformulier deel uitmaakt.
(….)
3. Het dossier van een aanvraag tot registratie van een diergeneesmiddel bevat de gegevens en bescheiden als bedoeld in artikel 12, derde lid, van richtlijn nr. 2001/82/EG in samenhang met bijlage I bij richtlijn 2001/82/EG.(…)
Artikel 6
In afwijking van artikel 5, derde lid, behoeft het dossier van een aanvraag tot registratie van een diergeneesmiddel geen resultaten van onschadelijkheids- en residuproeven of van de preklinische of klinische proeven als bedoeld in artikel 12, derde lid, onderdeel j, van richtlijn nr. 2001/82/EG te bevatten, indien de aanvrager van een registratie van een diergeneesmiddel kan aantonen:
a. dat het diergeneesmiddel in wezen gelijk is aan een diergeneesmiddel dat reeds is geregistreerd(….)”
De “Guidelines for the conduct of bio-equivalence studies for Veterinary Medical Products”, opgesteld door het Committee Veterinary Medicinal Products, hierna ook: de Veterinaire Guidelines, die op 11 juli 2001 in werking zijn getreden, geven voor vaststelling van de in artikel 6, onder a, van de Regeling bedoelde bioequivalentie relevante parameters. Voor de werkzaamheid en veiligheid van een te onderzoeken middel wordt uitgegaan van een (90 %) betrouwbaarheidsinterval binnen grenzen van 80-125%. Hiervan kan worden afgeweken op basis van klinisch onderzoek, mits hiervan van tevoren in het Protocol melding is gemaakt. In dat geval kan een interval van 70-143% worden gehanteerd.
2.2 Op grond van de stukken en het onderzoek ter zitting zijn in deze zaak de volgende feiten en omstandigheden voor het College komen vast te staan.
- Bij een op 15 oktober 2004 ondertekend formulier heeft appellante een aanvraag ingediend voor registratie van het diergeneesmiddel Alfamec voor de doeldieren varken en rund. Het middel bevat de werkzame stof ivermectine. De aanvraag strekt tot registratie van een generiek middel waarop artikel 13, eerste lid, Richtlijn 2001/82/EG ziet. Appellante heeft in haar aanvraag verwezen naar het geregistreerde hier te lande geregistreerde middel Ivomec 1% (hierna ook: Ivomec) als referentieproduct.
- Op 12 november 2004 heeft het (toenmalige) Centraal Instituut voor Dierziekte Controle te Lelystad (hierna: CIDC) een rapportage uitgebracht over de bioequivalentie van Alfamec met Ivomec. Het rapport vermeldt:
“De aanvrager heeft (…) twee studies uitgevoerd, een voor het rund en een voor het varken.
Op grond van de resultaten uit deze studies wordt geconcludeerd dat bio-equivalentie tussen Alfamec (…) en Ivomec (…) aannemelijk is gemaakt voor het varken, maar niet voor het rund.
Aanvrager hanteert ruimere grenzen voor het betrouwbaarheidsinterval (70-143%) dan waarvan uitgegaan dient te worden, dit om toch te kunnen concluderen dat bio-equivalentie is aangetoond. De aanvrager beargumenteert dit door te wijzen op de grote veiligheidsmarge van ivermectine. Hoewel op zich gerechtvaardigd, geldt dit argument alleen voor de bovengrens, niet voor de ondergrens, daar laatstgenoemde bepalend is voor de minimaal effectieve dosis.”
- Bij brief van 28 december 2004 heeft verweerder appellante bericht dat haar aanvraag vanwege het ontbreken van voor de beoordeling vereiste gegevens is geschorst tot 2 juli 2005 en haar een lijst met vragen voorgelegd.
- Op 27 juni 2005 heeft appellante de vragen beantwoord.
“1. De ruimere betrouwbaarheidsinterval die gehanteerd is in het bioequivalentieonderzoek (BEQ) bij het rund is verdedigbaar op grond van o.a. de volgende argumenten:
T.a.v. voor bioequivalentie relevante parameters:
“..for compounds with a large safety margin or a large efficacy window, differences exceeding the limits can be tolerated.” (Guideline EMEA/CVMP/016/00)
De “large efficacy window” kan geclaimed worden op grond van de bereikte plasmaspiegels van ivermectine (Alfamec 1% bioequivalentie study) en de in de literatuur gevonden effectieve plasmaspiegels.”
- Op 17 oktober 2005 heeft het CIDC opnieuw gerapporteerd. In het rapport is het volgende vermeld:
“De aanvrager stelt dat vanwege de grote veiligheidsmarge van ivermectine een interval van 70-143% gerechtvaardigd zou zijn. Dit wordt onjuist geacht. De doelstelling van de studie is om bioequivalentie aan te tonen, in de eerste plaats uit oogpunt van werkzaamheid. Daarbij is met name de ondergrens van belang, aangezien deze de werkzaamheid bepaalt. Derhalve dienen als uitgangspunt de grenzen van het betrouwbaarheidsinterval 80-125% te bedragen, gebaseerd op rekenkundige gemiddelden. De resultaten laten zien dat op basis van gemiddelden de relevante kinetische parameters voor ALFAMEC 1% onder de 80% grens liggen. De beschikbaarheid van ivermectine uit ALFAMEC 1% is bij het rund lager dan die van IVOMEC 1% (…). Deze lagere beschikbaarheid sluit ook aan bij de waarnemingen m.b.t. de spuitplekken; deze komen meer voor bij de met ALFAMEC 1% behandelde dieren.
Geconcludeerd wordt dat bioequivalentie tussen ALFAMEC 1% en IVOMEC 1% niet is aangetoond voor het rund. Het spiegelverloop in plasma ligt voor ALFAMEC 1% systematisch onder dat van IVOMEC 1%.
(…)
Mede omdat er ook geen dosis-beperkende parasiet (minst gevoelige) is vermeld dient een marge van 80-125% gehanteerd te worden. Immers, het “gemiddelde” spiegelverloop van het onderzochte product (…) ligt onder dat van het referentieproduct (…). Het accepteren van een ruimere marge (70-143% zou inhouden dat werkzaamheid van het onderzochte product (…) niet het hele spectrum van het referentieproduct (…) zou kunnen omvatten. Evenwel wordt eenzelfde toepassing geclaimd, alleen op basis van werkzaamheid tegen maagdarmwormen voor IVOMEC 1%. Dit wordt niet juist geacht. ”
- Bij besluit van 17 februari 2006 heeft verweerder Alfamec geregistreerd voor het doeldier varken en de aanvraag voor het overige afgewezen.
- Bij brief van 7 maart 2006 heeft appellante bezwaar gemaakt.
- Op 11 mei 2006 is appellante op haar bezwaren gehoord.
- Vervolgens heeft verweerder het bestreden besluit genomen.
3. Het bestreden besluit
Bij het bestreden besluit heeft verweerder - onder meer - als volgt overwogen.
Bio-equivalentie moet worden aangetoond, tenzij gerechtvaardigd wordt dat dit aan de hand van de uitzonderingen genoemd onder paragraaf 4 van de Guideline niet nodig is.
Bio-equivalentietechnieken zijn wetenschappelijke technieken voor de vergelijking tussen verschillende diergeneesmiddelen met hetzelfde werkzame bestanddeel, verschillende batches van hetzelfde diergeneesmiddel of in een breder kader tussen verschillende toedieningroutes. Bio-equivalentietesten zijn bedoeld om aan te tonen dat twee diergeneesmiddelen plasmaconcentraties bewerkstelligen die dermate gelijk zijn, dat geconcludeerd kan worden dat de effecten van de twee diergeneesmiddelen ten aanzien van de werkzaamheid en veiligheid hetzelfde zijn.
In de Guidelines is neergelegd hoe met bio-equivalentie gegevens moet worden omgegaan. Het CIDC heeft in zijn rapport van 12 november 2004 een beoordeling gegeven van de aanvraag. En naar aanleiding van dit beoordelingsrapport is de aanvraag van appellante geschorst en zijn haar een aantal schorsingsvragen voorgelegd. In schorsingsvraag 16 is appellante gevraagd om – ondersteund door gegevens die de overeenkomst van klinische werkzaamheid tussen de beide producten aantonen – te onderbouwen dat de werkzaamheid van het middel Alfamec vergelijkbaar is met die van Ivomec.
In reactie daarop heeft appellante aangegeven dat voor substanties met een ruim therapeutisch venster ruimere intervallen kunnen worden gehanteerd. Volgens appellante wordt de effectiviteit van met Ivermectine behaalde plasmaspiegels ook aangetoond voor met het middel Alfamec behaalde spiegels. In dat verband heeft zij verwezen naar diverse farmacokinetische studies die zijn uitgevoerd bij het rund met Ivomec.
De door appellant aangeleverde gegevens zijn ter beoordeling voorgelegd aan het CIDC die in zijn rapport van 17 oktober 2005 heeft geconcludeerd dat de meeste door appellante overgelegde artikelen de klinische werkzaamheid van met name Ivomec 1 % betreffen .
Ondanks het feit dat in de schorsingsvragen aan appellante is verzocht om de klinische werkzaamheid van het middel Afamec 1% aan te tonen, is zij niet met klinische gegevens gekomen.
4. Het standpunt van appellante
Appellante heeft –samengevat – het volgende aangevoerd.
Verweerder heeft niet aan de juiste - veterinaire - richtlijn getoetst, maar aan de humane richtlijn. De beoordelaar heeft geen ruimte gelaten voor de genuanceerde benadering van 70-143% gebaseerd op “large safety margin” en “large efficacy window” als vermeld in de veterinaire richtlijn. Deze begrippen worden in de humane richtlijn in tegenstelling tot de veterinaire richtlijn niet genoemd.
Ook heeft de beoordelaar de statistiek behorende bij bioequivalentie niet juist geïnterpreteerd. Verweerder heeft vastgesteld dat de aanvraag van appellante voor de registratie in het kader van het referentieproduct voldoet aan het vereiste van (het destijds vigerende) artikel 84, tweede lid, van het Diergeneesmiddelenbesluit en 11 eerste lid, sub b onder 3 van de Regeling registratie diergeneesmiddelen 1995. Het referentieproduct is geregistreerd bij besluit van 8 juli 1992. De conclusie van CIDC is gebaseerd op de onjuiste aanname dat het gemiddeld spiegelverloop in plasma voor Alfamec systematisch onder dat van Ivomec ligt. Dat is niet juist. Tot 24 uur na de toediening is de gemiddelde ivermectineconcentratie voor Alfamec hoger dan die voor Ivomec.
De minister houdt ten onrechte 80-125% aan als grens voor het betrouwbaarheidsinterval. De grens moeten gelegd worden bij 70-143% aangezien appellante ter onderbouwing daarvan klinische bewijsstukken heeft overgelegd. Dit betrouwbaarheidsinterval blijkt ook uit de e-mail van 30 januari 2006 van de heer Hoogland, die namens Nederland als Reference Member State heeft verklaard dat de betrouwbaarheidsinterval bij ivermectine op 70-143% moet worden gesteld. Als de minister bij een Europese registratie Nederland als Reference Member State dit ruimere betrouwbaarheidsinterval als uitgangspunt neemt, maar dat niet doet voor ivermectine bij registratie van het middel Alfamec 1% pro inj. in Nederland, dan meet hij met twee maten.
De Minister heeft ten onrechte geconcludeerd dat niet is aangetoond dat het middel niet de gestelde werking bezit. Wanneer immers het betrouwbaarheidsinterval 70-143% wordt toegepast en de registratie van het referentieproduct Ivomec bij de beoordeling wordt betrokken, is de gestelde werking meer dan voldoende aangetoond.
5. De beoordeling van het geschil
5.1 Het College stelt vast dat uit het bestreden besluit afdoende blijkt dat verweerder bij de beoordeling van de bioequivalentie tussen het middel waarop de registratieaanvraag betrekking heeft en het in 1992 hier te lande geregistreerde referentieproduct Ivomec 1 % is uitgegaan van de juiste - veterinaire - “Guidelines”. Daarin wordt voor de werkzaamheid en veiligheid van een te onderzoeken middel uitgegaan van een betrouwbaarheidsinterval binnen grenzen van 80-125%, waarbij afwijking op basis van klinisch onderzoek mogelijk is, mits tevoren vermeld in het Protocol. Verweerder heeft gemotiveerd nader uiteengezet dat de door appellante gewenste ruimere marge van 70-143 % acceptabel zou zijn voor de bovengrens (de veiligheidsmarge) maar niet voor de werkzaamheid (de ondergrens) van het middel waarvoor de registratie is gevraagd.
5.2 Onbetwist is dat het door verweerder ingenomen standpunt dat voor Ivomec een betrouwbaarheidsinterval van 80-125% moet worden gehanteerd niet onredelijk of anderszins onjuist is.
5.3 De bio-equivalentiestudie die door appellante voor Alfamec is overgelegd, laat zien dat op basis van gemiddelden de relevante kinetische parameters liggen onder de ondergrens van 80% die voor Ivomec is vastgesteld. Daarmee staat vast dat geen sprake is van bioequivalentie in de zin van artikel 6 van Pro de Regeling. Verweerder heeft dan ook terecht appellante op voet van artikel 5 van Pro de Regeling in de gelegenheid gesteld klinische gegevens over te leggen waaruit kan blijken dat voor Alfamec het hanteren een lagere ondergrens van het betrouwbaarheidsinterval in verband met de werkzaamheid van de stof gerechtvaardigd is.
5.4 Appellante heeft evenwel de gevraagde klinische gegevens niet overgelegd, maar zich beperkt tot het op basis van literatuurstudies beargumenteren van de verruiming van de onder- en bovengrens. Het had appellante duidelijk kunnen zijn dat daarmee niet was voldaan het verzoek van verweerder om klinische gegevens. Verweerder heeft verschillende malen aangegeven dat hij klinische gegevens nodig had op basis waarvan met name zou worden aangetoond de werkzaamheid van Alfamec ook gegarandeerd zou zijn indien de ondergrens van het betrouwbaarheidsinterval zou worden verlaagd. Meer in het bijzonder heeft verweerder gevraagd naar de werkzaamheid op de verschillende soorten parasieten, waarbij de minst gevoelige parasiet in dit geval de maat is om de ondergrens te kunnen bepalen. Dit moge blijken uit de vragenlijst (vraag 16) die verweerder appellante heeft voorgelegd bij brief van 28 december 2004, uit het tweede rapport van het CIDC en uit het advies van het CRD en uit (het verslag van) de hoorzitting. De verwijzing naar het e-mailbericht van de heer Hoogland ter onderbouwing van het hanteren van een ruimere betrouwbaarheidsinterval voor Alfamec kan appellante in dit verband niet baten, aangezien verweerder terecht heeft gesteld dat de aan te leveren gegevens niet slechts in het algemeen de werkzame stof ivermectine dienen te betreffen, maar specifiek betrekking moeten hebben op het middel waarvoor registratie wordt gevraagd. Van dit laatste is geen sprake omdat genoemd e-mailbericht betrekking heeft op een middel voor het paard, dat bovendien op een andere wijze dan Alfamec wordt toegediend.
5.5 Verweerder heeft, gelet op het vorenstaande, terecht geoordeeld dat Alfamec 1% zowel voor wat betreft de veiligheid voor de mens als de werkzaamheid niet voldoet aan het bepaalde bij artikel 4, aanhef onder a, sub 1 en 2 van de Wet, en registratie van het middel in verband hiermee terecht geweigerd.
5.6 Voor een veroordeling van verweerder in de proceskosten op de voet van artikel 8:75 Awb Pro, vindt het College geen aanleiding.
6. De beslissing
Het College verklaart het beroep ongegrond.
Aldus gewezen door mr. B. Verwayen, mr. A.J.C. de Moor-van Vugt en mr. M. van Duuren, in tegenwoordigheid van mr. A. Bruining als griffier, en uitgesproken in het openbaar op 10 september 2008.
w.g. B. Verwayen w.g. A. Bruining