Uitspraak
200808210/1/H3.
Datum uitspraak: 1 juli 2009
AFDELING
BESTUURSRECHTSPRAAK
Uitspraak op het hoger beroep van:
de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid Bayer B.V., gevestigd te Mijdrecht, gemeente De Ronde Venen,
appellante,
tegen de uitspraak van de rechtbank Utrecht van 26 september 2008 in zaak nr. 05/3533 in het geding tussen:
de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid Bayer B.V.
en
het College ter beoordeling van geneesmiddelen.
1. Procesverloop
Bij besluit van 25 juni 2004 heeft het College ter beoordeling van geneesmiddelen (hierna: het College) de geneesmiddelen Nifedipine [belanghebbende A] retard 30 en 60 mg ingeschreven in het register van farmaceutische specialités en preparaten. Bij besluit van 6 september 2004 heeft het College de geneesmiddelen Nifedipine Ratiopharm retard 30 en 60 mg ingeschreven in het hiervoor genoemde register.
Bij besluit van 29 november 2004 heeft het College de geneesmiddelen Nifedipine Pharmamatch retard 30 en 60 mg ingeschreven in dit register.
Bij besluit van 27 oktober 2005 heeft het College de door de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid Bayer B.V. (hierna: Bayer) tegen deze besluiten gemaakte bezwaren ongegrond verklaard.
Bij uitspraak van 26 september 2008, verzonden op 30 september 2008, heeft de rechtbank Utrecht (hierna: de rechtbank) het door Bayer daartegen ingestelde beroep ongegrond verklaard. Deze uitspraak is aangehecht.
Tegen deze uitspraak heeft Bayer bij brief, bij de Raad van State ingekomen op 11 november 2008, hoger beroep ingesteld. De gronden van het hoger beroep zijn aangevuld bij brief van 9 december 2008.
Het College heeft een verweerschrift ingediend.
Daartoe in de gelegenheid gesteld, zijn [belanghebbende A], de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid Pharmamatch B.V. en de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid Ratiopharm B.V. (hierna afzonderlijk [belanghebbende A], Pharmamatch en Ratiopharm en gezamenlijk [belanghebbende A] en andere), als belanghebbenden tot het geding toegelaten.
Bij brief van 5 mei 2009 heeft Bayer de toestemming verleend, als bedoeld in artikel 8:29, vijfde lid, van de Algemene wet bestuursrecht. Bij brief van 5 mei 2009 hebben [belanghebbende A] en andere de toestemming verleend voor een deel van de stukken, waarvan de Afdeling geheimhouding gerechtvaardigd achtte.
De Afdeling heeft vervolgens kennis genomen van dat deel van de stukken, waarvoor alle partijen toestemming hebben verleend.
Bayer en het College hebben nadere stukken ingediend. Deze zijn aan de andere partijen gezonden.
De Afdeling heeft de zaak ter zitting behandeld op 4 juni 2009, waar Bayer, vertegenwoordigd door mr. L. Oosting, advocaat te Amsterdam, en H. Blume en E. Brendel, deskundigen, en het College, vertegenwoordigd door mr. J.A.E. van der Jagt, advocaat te Den Haag, J. Welink en F.W. Weijers, beiden werkzaam bij het College en M. Weda, werkzaam bij het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (hierna: het RIVM), zijn verschenen.
Voorts zijn ter zitting [belanghebbende A] en Pharmamatch, vertegenwoordigd door mr. A.J.H.W.M. Versteeg, advocaat te Amsterdam, als belanghebbenden gehoord.
2. Overwegingen
2.1. Ingevolge artikel 6, eerste lid, van Richtlijn 2001/83/EG van het Europees parlement en de raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik, Pb EG 2001, L. 311, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/27/EG van het Europees parlement en de raad van 31 maart 2004 tot wijziging van Richtlijn 2001/83/EG (hierna: de Richtlijn), mag een geneesmiddel in een lidstaat slechts in de handel worden gebracht wanneer door de bevoegde autoriteit van die lidstaat een vergunning voor het in de handel brengen is afgegeven overeenkomstig de richtlijn of een vergunning is afgegeven overeenkomstig Verordening (EEG) nr. 2309/93.
Ingevolge artikel 8, derde lid, moeten bij de aanvraag ter verkrijging van een vergunning voor het in de handel brengen van een geneesmiddel een aantal gegevens en bescheiden worden gevoegd, waaronder, voor zover thans van belang:
i) de testresultaten van:
- de farmacologische (fysisch-chemische, biologische of microbiologische) proeven,
- de preklinische (toxicologische en farmacologische) proeven,
- de klinische proeven.
Ingevolge artikel 10, eerste lid, voor zover thans van belang, is, in afwijking van artikel 8, derde lid, aanhef en onder i), en onverminderd het recht inzake de bescherming van de industriële en commerciële eigendom, de aanvrager niet gehouden de resultaten van de preklinische en klinische proeven over te leggen indien hij kan aantonen dat het geneesmiddel generiek is ten opzichte van een referentiegeneesmiddel waarvoor sinds ten minste acht jaar in een lidstaat of in de Gemeenschap een vergunning in de zin van artikel 6 is verleend.
Ingevolge het tweede lid wordt voor de toepassing van dit artikel verstaan onder:
a) referentiegeneesmiddel: geneesmiddel waarvoor overeenkomstig artikel 8 een vergunning in de zin van artikel 6 is verleend;
b) generiek geneesmiddel: een geneesmiddel met dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame stoffen en dezelfde farmaceutische vorm, waarvan de biologische equivalentie met het referentiegeneesmiddel is aangetoond in relevante studies inzake biologische beschikbaarheid.
Ingevolge het derde lid moeten de resultaten van de desbetreffende preklinische of klinische proeven worden verstrekt, indien een geneesmiddel niet voldoet aan de definitie van generiek geneesmiddel in het tweede lid, onder b), of de biologische equivalentie niet door middel van studies inzake biologische equivalentie kan worden aangetoond of de werkzame stof(fen), de therapeutische indicaties, de concentratie, de farmaceutische vorm of de wijze van toediening wordt of worden gewijzigd ten opzichte van die van het referentiegeneesmiddel.
Ingevolge artikel 3, eerste lid, van de Wet op de Geneesmiddelenvoorziening (hierna: Wog), zoals dit luidde ten tijde en voor zover thans van belang, houdt het College van farmaceutische specialités en van farmaceutische preparaten, welke mogen worden bereid en afgeleverd, registers bij. Het College schrijft in het desbetreffende register slechts farmaceutische specialités, onderscheidenlijk farmaceutische preparaten in, indien aan een aantal voorwaarden is voldaan.
Ingevolge artikel 2, eerste lid, van het Besluit registratie geneesmiddelen (hierna: het Besluit), zoals dit luidde ten tijde thans van belang, moet een aanvraag tot inschrijving van een farmaceutisch product in een register een aantal gegevens bevatten, waaronder, voor zover thans van belang:
i. een opgave van de resultaten van de met betrekking tot het farmaceutische product en van de met betrekking tot de bestanddelen van het farmaceutische product verrichte proeven van:
1°. fysisch-chemische, biologische of micro-biologische aard;
2°. farmacologische en toxicologische aard;
3°. klinische aard.
Ingevolge het achtste lid, aanhef en onder a, is het eerste lid, onder i, ten 2° en 3°, niet van toepassing in geval een aanvraag tot inschrijving betrekking heeft op een farmaceutisch product waarvan de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling en de bereidingwijze gelijk zijn aan die van, en dat met dezelfde analyse- en andere controlemethodieken wordt onderzocht als een farmaceutisch product dat reeds gedurende een termijn van tien jaren volgens de geldende communautaire bepalingen in een lidstaat in de handel is toegelaten en in een register is ingeschreven.
2.2. Voor de toepassing van de Richtlijn heeft The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products in de Note for Guidance on Quality of Modified Release Products: A. Oral Dosage Forms; B. and Transdermal Dosage Forms; section I (Quality) van 29 juli 1999, de Note for Guidance on Modified Release Oral and Transdermal Dosage Forms; section II (Pharmacokinetic and Clinical Evaluation) van 28 juli 1999, en de Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence van 26 juli 2001 richtsnoeren gegeven voor het uit te voeren onderzoek en de over te leggen onderzoeksgegevens.
In hoofdstuk 5, Applications for modified release forms essentially similar to a marketed modified release form, van de Note for Guidance on Modified Release Oral and Transdermal Dosage Forms; section II (Pharmacokinetic and Clinical Evaluation) staat:
"If two products differ in release controlling excipients or mechanism but show similar in vitro dissolution profiles, using discriminating tests and with the same claim on release characteristics, these products can be considered as belonging to the same category of pharmaceutical form and are considered as essentially similar after establishing bioequivalence.
If two products differ in their release controlling excipients or mechanism and show different in vitro dissolution profiles then clinical trials should be considered except in those rare cases when bioequivalence could be demonstrated."
2.3. Het College heeft de geneesmiddelen Nifedipine [belanghebbende A] retard 30 en 60 mg, Nifedipine Ratiopharm retard 30 en 60 mg en Nifedipine Pharmamatch retard 30 en 60 mg (hierna: de generieke geneesmiddelen) met toepassing van de verkorte procedure uit artikel 10, eerste lid, van de Richtlijn geregistreerd en dit besluit in bezwaar gehandhaafd, omdat de geneesmiddelen volgens het College in wezen gelijkwaardig zijn aan het geneesmiddel Adalat® OROS 30 en 60 mg, het zogenoemde referentie-geneesmiddel. Dit referentiegeneesmiddel is door Bayer ontwikkeld en in 1991 geregistreerd in de Europese Unie. Zowel het referentiegeneesmiddel als de generieke geneesmiddelen kunnen worden aangewend ter bestrijding van hoge bloeddruk en angina pectoris.
2.4. Bayer bestrijdt het oordeel van de rechtbank dat de generieke geneesmiddelen van [belanghebbende A], Ratiopharm en Pharmamatch in wezen gelijkwaardig zijn aan het referentiegeneesmiddel Adalat® OROS 30 en 60 mg, zodat volgens Bayer registratie op grond van de verkorte procedure niet kon plaatsvinden. Volgens Bayer hebben de generieke geneesmiddelen een ander afgiftemechanisme en een ander (in vitro-)dissolutieprofiel dan het referentiegeneesmiddel. Hieruit volgt volgens Bayer dat de generieke geneesmiddelen niet dezelfde farmaceutische vorm hebben als het referentiegeneesmiddel en dat de generieke geneesmiddelen niet bioequivalent zijn aan het referentiegeneesmiddel, zodat de middelen niet in wezen gelijkwaardig zijn. Dat de middelen niet gelijkwaardig zijn, blijkt volgens Bayer ook uit de verschillen in veiligheid en doeltreffendheid van de geneesmiddelen.
2.4.1. Tussen partijen is niet in geschil dat de generieke geneesmiddelen dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling hebben wat betreft het werkzame bestanddeel nifedipine als het referentiegeneesmiddel en dat beide geneesmiddelen bestaan uit tabletten met een gereguleerde afgifte, in tegenstelling tot tabletten met een directe afgifte.
Voorts staat vast dat de afgiftemechanismen van de geneesmiddelen niet gelijk zijn. Het referentiegeneesmiddel kent een formule waarin de werkzame stof uit een tablet wordt afgegeven door middel van een vertraagd afgiftesysteem, het ORal OSmotic delivery system (hierna: het OROS-systeem). De generieke geneesmiddelen kennen een formule waarbij de werkzame stof uit een tablet wordt afgegeven door middel van het vertraagd uiteenvallen van de matrixtablet.
2.4.2. De Afdeling onderschrijft de overweging van de rechtbank dat het standpunt van Bayer dat geneesmiddelen met een vertraagde afgifte maar een ander afgiftemechanisme alleen als dezelfde farmaceutische vorm kunnen worden aangemerkt als deze een vergelijkbaar in vitro-dissolutieprofiel hebben, niet kan worden gevolgd.
De Note for Guidance on Modified Release Oral and Transdermal Dosage Forms; section II (Pharmacokinetic and Clinical Evaluation) geeft geen definitie voor het begrip farmaceutische vorm, maar geeft aanwijzingen voor het doen van bioequivalentieonderzoeken met betrekking tot geneesmiddelen met gereguleerde afgifte en maakt daarbij geen onderscheid naar verschillende afgiftemechanismen. Dat hierin geen onderscheid wordt gemaakt, sluit aan bij de classificatie van farmaceutische vormen in de Standard Terms van het European Directorate for the Quality of Medicines & Health Care (hierna: EDQM), welke wordt beschreven en toegelicht in de Europese Farmacopee van het EDQM. Ook de Standard Terms en de Europese Farmacopee maken geen onderscheid naar verschillende afgiftemechanismen. Het College heeft zich dan ook in redelijkheid op het standpunt kunnen stellen dat de generieke geneesmiddelen en het referentiegeneesmiddel beide behoren tot de categorie tabletten met gereguleerde afgifte, waarvoor de Note richtlijnen geeft met betrekking tot het te verrichten onderzoek.
Hoofdstuk 5 van de Note heeft betrekking op de vraag of aanvragers die claimen dat hun geneesmiddel generiek is aan een referentiegeneesmiddel, terwijl de middelen niet gelijk zijn wat betreft de afgifte-controlerende hulpstoffen of het afgifte-controlerende mechanisme, kunnen volstaan met het verrichten van bioequivalentieonderzoek (bij gelijke in vitro-dissolutieprofielen) of dat zij de resultaten van klinische proeven dienen over te leggen (bij ongelijke in vitro-dissolutieprofielen), om tot de conclusie te kunnen komen dat beide geneesmiddelen dezelfde farmaceutische vorm hebben en in wezen gelijkwaardig zijn. Bij ongelijke in vitro-dissolutieprofielen hoeven echter geen resultaten van klinische proeven te worden overgelegd, in de zeldzame gevallen dat bioequivalentie kan worden aangetoond.
Of twee geneesmiddelen dezelfde farmaceutische vorm hebben, wordt dus niet reeds bepaald door de in vitro-dissolutieprofielen van beide middelen. Ook wanneer de in vitro-dissolutieprofielen van de generieke geneesmiddelen en het referentiegeneesmiddel niet gelijk zijn, kunnen deze middelen, anders dan Bayer betoogt, tot dezelfde farmaceutische vorm behoren, mits dit blijkt uit de resultaten van klinische proeven dan wel zich het uitzonderlijke geval voordoet dat bioequivalentie kan worden aangetoond. Bioequivalentie staat dus, eveneens anders dan Bayer betoogt, niet los van de vraag of twee geneesmiddelen dezelfde farmaceutische vorm hebben. Volgens de richtlijnen uit de Note kan de vraag of twee geneesmiddelen dezelfde farmaceutische vorm hebben, in uitzonderlijke gevallen immers worden beantwoord door het aantonen van bioequivalentie.
Dit deel van het betoog van Bayer faalt.
2.4.3. Om te beoordelen of de generieke geneesmiddelen bioequivalent zijn aan het referentiegeneesmiddel, heeft het College de bij de aanvraag ingediende rapporten van vijf in vivo uitgevoerde bioequivalentie-onderzoeken door zijn eigen farmacokinetische beoordelaar laten beoordelen. Op advies van deze beoordelaar heeft het College de geneesmiddelen als bioequivalent aangemerkt en de aanvraag toegewezen. Naar aanleiding van het door Bayer gemaakte bezwaar heeft het College, teneinde een zorgvuldige heroverweging te doen plaatsvinden, ook de in bezwaar door Bayer overgelegde rapporten door zijn farmacokinetische beoordelaar laten beoordelen. Anders dan de rechtbank lijkt aan te nemen, geven deze rapporten de resultaten weer van in vivo-equivalentie-onderzoeken en niet van in vitro-dissolutieonderzoeken. Hoewel deze rapporten andere uitkomsten laten zien dan de rapporten die bij de aanvraag zijn ingediend, is het College niet tot een andere conclusie gekomen. Daartoe heeft het overwogen dat het niet ongebruikelijk is dat vergelijkbare onderzoeken tot verschillende uitkomsten leiden. Dit is zelfs mogelijk indien alle onderzoeken, zoals ook in dit geval, voldoen aan de daaraan te stellen wetenschappelijke eisen. De stelling van Bayer dat de kans dat haar onderzoeksresultaten worden weersproken, één op honderd biljoen is, kan, wat daar ook van zij, er niet toe leiden dat de onderzoeksresultaten die bij de aanvraag zijn overgelegd, onbetrouwbaar of onzorgvuldig moeten worden geacht. Aan de verschillende uitkomsten kunnen diverse oorzaken ten grondslag liggen, zoals een iets andere onderzoeksopzet, een verschil in proefpersonen, een verschil in voedselinname of een verschil in gebruikte batches. Dat de onderzoeken die ten grondslag liggen aan de aanvraag niet zijn uitgevoerd met een commerciële batch, maar met een biobatch, is, gelijk het College stelt, conform de standaard en niet meer dan logisch, omdat deze onderzoeken zijn uitgevoerd voorafgaand aan de aanvraag, toen de middelen nog niet op de markt waren. Naar aanleiding van de bezwaren van Bayer dienaangaande, heeft het College het RIVM laten onderzoeken of de commerciële batches gelijk zijn aan de biobatches. Anders dan de rechtbank stelt, heeft het RIVM geen bioequivalentieonderzoek gedaan, maar in vitro-onderzoek verricht, waaruit bleek dat geen verschillen aangetoond kunnen worden tussen de commerciële batches en de biobatches. Tot slot heeft het College het aantal en de soort gemelde bijwerkingen van de generieke middelen en het referentiegeneesmiddel onderzocht, omdat een groot verschil in bijwerkingen een aanwijzing zou kunnen zijn, dat het ene middel minder veilig is dan het andere middel, of dat het ene middel minder doeltreffend is dan het andere middel. Dit onderzoek heeft niet geleid tot een aanzienlijk verschil in gemelde bijwerkingen.
Gelet op al het voorgaande, is het College zorgvuldig te werk gegaan en heeft het in redelijkheid tot de conclusie kunnen komen dat de generieke geneesmiddelen bioequivalent zijn aan het referentiegeneesmiddel. Gelet hierop kon het College voorts in redelijkheid concluderen dat de generieke geneesmiddelen, in overeenstemming met het arrest van het Hof van Justitie van 29 april 2004 inzake Novartis/Cyclosporine (zaak C-106/01) dat voortbouwt op het arrest van 3 december 1998 inzake Generics (zaak C-368/96), dezelfde farmaceutische vorm hebben als het referentie-geneesmiddel, in wezen gelijkwaardig zijn aan dit middel en niet aanzienlijk daarvan verschillen in veiligheid en doeltreffendheid. Het College heeft dan ook tot registratie van de generieke middelen op grond van de verkorte procedure kunnen overgaan en dit besluit in bezwaar kunnen handhaven. De rechtbank is, zij het op andere gronden, tot dezelfde conclusie gekomen.
2.5. Het hoger beroep is ongegrond. De aangevallen uitspraak dient te worden bevestigd, met verbetering van de gronden waarop deze rust.
2.6. Voor een proceskostenveroordeling bestaat geen aanleiding.
3. Beslissing
De Afdeling bestuursrechtspraak van de Raad van State
Recht doende in naam der Koningin:
bevestigt de aangevallen uitspraak.
Aldus vastgesteld door mr. C.M. Ligtelijn-van Bilderbeek, voorzitter, en mr. C.W. Mouton en mr. C.H.M. van Altena, leden, in tegenwoordigheid van mr. M.F.N. Pikart-van den Berg, ambtenaar van Staat.
w.g. Ligtelijn-van Bilderbeek w.g. Pikart-van den Berg
voorzitter ambtenaar van Staat
Uitgesproken in het openbaar op 1 juli 2009
350.