Uitspraak
College van Beroep voor het bedrijfsleven
No. AWB 01/669 24 september 2002
11310
Uitspraak in de zaak van:
Alfasan Nederland B.V., gevestigd te Woerden, appellante,
gemachtigde: mr L.J. den Hollander, advocaat te Middelharnis,
tegen
de Staatssecretaris van Landbouw, Natuurbeheer en Visserij, te 's-Gravenhage, verweerder,
gemachtigden: mr J. de Lege en dr P. Hekman, beiden werkzaam bij verweerders ministerie.
1. De procedure
Op 15 augustus 2001 heeft het College van appellante een beroepschrift ontvangen, waarbij op nader aan te voeren gronden beroep wordt ingesteld tegen een besluit van verweerder van 12 juli 2001.
Bij het bestreden besluit heeft verweerder, in overeenstemming met de Staatssecretaris van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, beslist op het bezwaar dat appellante heeft gemaakt tegen de weigering het diergeneesmiddel 'Amoxicilline 20% pro inj.' (Reg NL 9421) voor zover het betreft toepassing bij rund, kalf en varken te registreren op grond van de Dierengeneesmiddelenwet (hierna: DGW).
Bij brief van 28 augustus 2001 heeft appellante de gronden van het beroep ingediend.
Op 5 november 2001 heeft verweerder een verweerschrift ingediend.
Bij brief van 18 juni 2002 heeft appellante de beroepsgronden nader aangevuld.
Het onderzoek ter zitting heeft plaatsgevonden op 2 juli 2002, waar partijen bij monde van hun gemachtigden hun standpunten nader hebben toegelicht. Van de zijde van appellante is daarbij tevens het woord gevoerd door A, veterinair directeur van appellante.
2. De vaststaande feiten
Op grond van de stukken en het onderzoek ter zitting zijn in deze zaak de volgende feiten en omstandigheden voor het College komen vast te staan.
- Door middel van een formulier d.d. 18 augustus 1997 heeft appellante bij het Bureau Registratie Diergeneesmiddelen (hierna: BRD) van verweerder een aanvraag ingediend tot registratie van het niet-immunobiologisch diergeneesmiddel 'Amoxicilline 20% pro inj.'. Dit diergeneesmiddel is een injectievloeistof en bevat het werkzame bestanddeel 'amoxicilline trihydraat' (hierna: amoxicilline). Het diergeneesmiddel is aangevraagd voor de behandeling van bepaalde bacteriële infecties. In de bijbehorende toelichting op de inhoud van het ingezonden dossier heeft appellante aangegeven dat het diergeneesmiddel bestemd is voor gebruik bij de doeldieren rund (kalf), varken (big), hond en kat. Het diergeneesmiddel is derhalve zowel aangevraagd voor toepassing bij dieren waarvan de producten gewoonlijk worden geconsumeerd, als voor toepassing bij dieren waarvan de producten gewoonlijk niet worden geconsumeerd.
- Bij brief van 15 april 1998 heeft BRD appellante medegedeeld dat het door haar aangeleverde dossier onvoldoende gegevens bevat en verzocht aanvullende gegevens in te zenden.
- Vervolgens heeft appellante op 25 maart 1999 aan BRD aanvullende gegevens doen toekomen.
- Bij besluit van 15 juni 2000 heeft verweerder, in overeenstemming met de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, de registratieaanvraag toegewezen, in dier voege dat het diergeneesmiddel uitsluitend mag worden toegepast bij big, hond en kat. Voor de overige aangevraagde doeldiersoorten is de registratieaanvraag afgewezen.
- Tegen de gedeeltelijke afwijzing van de aanvraag heeft appellante bij brief van 10 juli 2000 bezwaar gemaakt.
- Appellante is op 20 februari 2001 naar aanleiding van de ingediende bezwaren door de Commissie voor de bezwaarschriften van verweerder gehoord.
- Naar aanleiding van het verhandelde op de hoorzitting van 20 februari 2001 heeft appellante verweerder bij brief van 9 maart 2001 een aanvullende reactie doen toekomen.
- Vervolgens heeft verweerder het bestreden besluit genomen, strekkende tot ongegrondverklaring van de bezwaren.
3. Het bestreden besluit
Het bestreden besluit luidt, voor zover hier van belang, als volgt:
" (…)
Bij de eindbeoordeling van uw dossier is het volgende gebleken.
Ten aanzien van een wachttermijn voor de slacht van runderen hebt u een wachttermijn van 42 dagen voorgesteld. U hebt deze wachttermijn gebaseerd op de studies 30663 en 96.147.3 en op aanvullende gegevens met betrekking tot de bemonstering van de injectieplaats en de toegepaste HPLC-methode. In studie 96.147.3 zijn met de microbiologische en de HPLC-methode de amoxicillinegehalten bepaald, waarbij op dag 49 middels de microbiologische methode een hoog amoxicillinegehalte vastgesteld is (335 ng/g). U hebt gesteld dat dit monster mogelijk gecontamineerd was. Door de specificiteit van de HPLC-meting had deze contaminatie (interferentie) geen invloed op het resultaat van de HPLC-meting. U hebt aangegeven dat naar uw mening de uitkomst van de HPLC-meting betrouwbaarder is, wegens de specifiteit en de manier van analyseren (extractiemethode).
Gebleken is dat contaminatie met een antibioticum dat wel in de microbiologische methode interfereert, maar niet in de HPLC-methode, een mogelijke verklaring is voor het verschil in residugehalte in het monster tussen beide methoden. Er is echter niet aangetoond, dat interferentie als gevolg van contaminatie de oorzaak is van het hoge amoxicillinegehalte. Gezien het feit dat het bij residuonderzoek gebruikelijk is dieren te gebruiken die niet eerder zijn behandeld met antibioticum of een ander diergeneesmiddel, is het bovendien niet aannemelijk dat contaminatie de oorzaak is geweest van de verschillen in resultaten.
Gelet op het voorgaande zijn de door u geleverde studies niet bruikbaar gebleken voor het vaststellen van een wachttermijn voor de slacht van runderen wegens het mogelijk te hoge residugehalte in een van de monsters op het laatst gemeten tijdstip. Extrapolatie is niet mogelijk, omdat er slechts betrouwbare residugehalten zijn van twee tijdstippen.
Er kan dan ook niet op grond van de door u overgelegde gegevens met redelijke zekerheid worden aangenomen dat 'Amoxicilline 20 % pro inj.', bij gebruik overeenkomstig de door u opgegeven voorschriften, geen gevaar oplevert voor de gezondheid van de mens.
(…)
Overwegingen
(…)
Naar aanleiding van de bezwaren
(…) Uit artikel 4, onderdeel a, DGW volgt dat redelijke zekerheid dient te worden verkregen op grond van onderzoek van de door de aanvrager overgelegde gegevens. Indien uit dat onderzoek deze redelijke zekerheid niet verkregen wordt, kan geen (onverkorte) registratie plaatsvinden. Wachttermijnen worden vastgesteld op grond van door u overgelegde gegevens. De door u voorgestelde wachttermijn wordt onvoldoende onderbouwd, zodat er geen wachttermijn kan worden vastgesteld. Derhalve kan niet met redelijke zekerheid worden aangenomen dat 'Amoxicilline 20 % pro inj.', indien het wordt toegepast bij runderen, geen gevaar oplevert voor de gezondheid van de mens.
(…) Op grond van artikel 8 lid 1 van Pro de Regeling registratie diergeneesmiddelen 1995 dient een beslissing omtrent een geldige aanvraag tot registratie te worden genomen binnen een termijn van 210 dagen na mededeling dat de aanvraag geldig is ingediend. De termijn van 210 dagen is een termijn van orde en geen fatale termijn, zodat overschrijding van deze termijn geen consequenties met zich meebrengt. Derhalve kan dit bezwaar niet leiden registratie voor toepassing bij het doeldier rund.
(…) Er is niet onomstotelijk bewezen of aannemelijk gemaakt dat het hier gaat om interferentie. Er kunnen meerdere oorzaken aan het hoge residugehalte ten grondslag liggen. Interferentie van andere diergeneesmiddelen zou een mogelijke oorzaak kunnen zijn voor het hoge residugehalte bij de microbiologische methode. In het dossier ontbreken echter de gegevens om dit te kunnen onderbouwen, zoals de medische historie van het desbetreffende dier en onderzoek naar de mogelijk storende stof. Een andere mogelijke oorzaak voor het hoge residugehalte kan gelegen zijn in de grote verschillen in depletie van injectieplaatsen en het bepalen van gehalten in submonsters uit een niet homogeen monster. Voor deze oorzaak zijn aanwijzingen te vinden in de verschillen tussen de resultaten van de microbiologische en de HPLC- methode in sommige van de andere injectieplaatsmonsters.
Uw stelling dat uit het feit dat de microbiologische en de HPLC-methode na extractie dezelfde resultaten geven, geconcludeerd kan worden dat de eerdere analysemeting met behulp van de microbiologische methode vervalt en aan interferentie onderhevig is, kan geen stand houden. Het is niet zo dat indien beide methoden na extractie dezelfde resultaten geven, per definitie sprake zou zijn van interferentie. Zoals hierboven reeds is beschreven kan er sprake zijn van een andere oorzaak dan interferentie.
Er is geen sprake van strijd met het huidige beleid van de overheid aangaande de acceptatie van methoden voor residuonderzoek. Indien de microbiologische analyse en de HPLC-analyse goed gevalideerd zijn, worden beide analyses geaccepteerd. Alleen voor het gebruik als routinematige analysemethode (RAM) worden microbiologische analyses niet geaccepteerd wegens de geringe specificiteit.
Normaliter zullen goed gevalideerde microbiologische analyses en HPLC-analyses in een goede residustudie dezelfde resultaten geven. Indien goed gevalideerde microbiologische analyses en HPLC-analyses in een goede residustudie verschillende resultaten geven, wordt in beginsel uitgegaan van de analyse met de hoogste meetwaarden. Slechts indien aannemelijk kan worden gemaakt dat het hogere residugehalte onjuist is, wordt uitgegaan van de lagere meetwaarden.
In het geval van 'Amoxicilline 20 % pro inj.' zijn beide analyses goed gevalideerd, maar is niet aannemelijk gemaakt dat het hogere residugehalte onjuist is. Derhalve is uitgegaan van de hoogste meetwaarden uit de microbiologische analyse. Uit het voorgaande volgt dat dit in overeenstemming is met het door mij gevoerde beleid.
(…) Zoals hiervoor reeds is beschreven, worden in residustudies goed gevalideerde microbiologische en HPLC-analyses geaccepteerd. U hebt beide analyses, zonder nadere toelichting aangaande uw bedoeling met de analyses, overgelegd bij uw aanvraag. Beide analyses zijn voldoende gevalideerd en zijn derhalve betrokken bij de uiteindelijke beslissing omtrent registratie.
(…) Uitgangspunt bij residustudies is dat gebruik dient te worden gemaakt van dieren, die niet eerder met diergeneesmiddelen behandeld zijn. Dit staat beschreven in de richtsnoer 'The rules governing medicinal products in the European Community, Volume VI, part IV'. Reeds eerder behandelde dieren, kunnen wel gebruikt worden voor residustudies, maar slechts nadat lang genoeg gewacht is met het inzetten van de dieren. Als reeds eerder behandelde dieren te snel bij een residustudie worden gebruikt, kan dit leiden tot niet bruikbare uitkomsten van de residustudie. U hebt het rund 7 dagen na aankoop op de lokale markt gebruikt voor de studie. Deze termijn is kort te noemen. Dit betekent echter niet dat contaminatie aannemelijk is. Zoals hiervoor reeds is beschreven ontbreken de gegevens om te beoordelen of contaminatie aannemelijk is.
(…)"
4. Het standpunt van appellante
Appellante heeft onder meer het volgende tegen het bestreden besluit aangevoerd.
Bij de indiening van de onderhavige aanvraag tot registratie heeft appellante de voorgestelde wachttermijn van 42 c.q. 49 dagen zowel onderbouwd met resultaten uit onderzoek waarin de in 1997 voor residuonderzoek gebruikelijke HPLC-methode is toegepast, als met resultaten uit onderzoek waarin de in 1997 voor dat doel gedateerde microbiologische methode is toegepast. De HPLC-methode kent een grotere specificiteit dan de microbiologische methode, omdat eerstgenoemde methode zich uitsluitend richt op een werkzame stof van een geïnjecteerde vloeistof en daarmee aanmerkelijk nauwkeuriger kan worden geacht. Gelet op deze grotere specificiteit had verweerder bij de beoordeling van deze aanvraag alleen de resultaten moeten betrekken van het onderzoek waarin de HPLC-methode is toegepast.
Indien zowel de HPLC-methode als de microbiologische voldoende zijn gevalideerd, kan een verschil in concentratie in submonsters niet veroorzaakt worden door monsteropname uit een niet-homogeen monster. Het onderzoek is immers uitgevoerd volgens een goedgekeurde methode, zodat geen sprake kan zijn van verschillen in submonsters. De gevonden te hoge concentratie in de rechterspuitplek in een kalf bij onderzoek met de microbiologische methode kan dus alleen verklaard worden door contaminatie met een ander diergeneesmiddel, welk laatste middel door de microbiologische methode niet kan worden onderscheiden van amoxicilline maar door de HPLC-methode wel.
In 'The rules governing medicinal products in the European Community, Volume VI, part IV' staat niet te lezen dat bij residustudies uitsluitend gebruik dient te worden gemaakt van dieren die niet eerder met diergeneesmiddelen zijn behandeld. Dit blijkt ook uit de stelling van verweerder dat eerder behandelde dieren, na lang genoeg gewacht te hebben, wel kunnen worden gebruikt. Het onderzoeksbureau Farma Research hanteert een aanvaarde acclimatisatie van 7 dagen na aankoop van een dier op de lokale markt. Die acclimatisatietijd van 7 dagen is te meer acceptabel, omdat bij residuonderzoek alleen nog maar gebruik wordt gemaakt van de HPLC-methode, bij welke methode door de specificiteit van het onderzoek contaminatie met andere diergeneesmiddelen is uitgesloten. Enkel en alleen omdat appellante aan een aanvraag van 1994 microbiologisch onderzoek ten grondslag had gelegd en meende de resultaten van dat onderzoek bij de onderhavige aanvraag te moeten kunnen vergelijken, heeft appellante de uitkomsten van het microbiologisch onderzoek aan het registratiedossier toegevoegd.
Uit de resultaten van het onderzoek waarbij de HPLC-methode is toegepast blijkt dat na 42 dagen slechts bij één kalf in de linkerspuitplek een te hoge concentratie is gemeten en na 49 bij geen enkel dier. Op grond van deze resultaten had verweerder moeten vaststellen dat redelijke zekerheid bestaat dat het onderhavige middel geen gevaar oplevert voor de gezondheid van de mens. Bovendien zou deze redelijke zekerheid ook uit het microbiologisch onderzoek kunnen worden afgeleid omdat 15 van 16 residuonderzoeken geen overschrijding van de toegestane grens laten zien. In het licht van de uitkomsten van het onderzoek met de HPLC-methode, is dat weliswaar geen absolute, maar wel redelijke zekerheid.
5. Het nadere standpunt van verweerder
In reactie op het beroep van appellante heeft verweerder in het verweerschrift en ter zitting - zakelijk weergegeven - het volgende naar voren gebracht.
Appellante heeft geenszins aannemelijk gemaakt dat contaminatie met een antibioticum de oorzaak is voor het gevonden hoge amoxicillinegehalte in één van de injectieplaatsmonsters op dag 49, gemeten met de microbiologische methode. Dit had kunnen worden aangetoond door op hetzelfde submonster zowel een HPLC-meting als een microbiologische meting toe te passen. Uit door appellante overgelegde gegevens is echter alleen gebleken dat de heranalyses op het hetzelfde monster zijn uitgevoerd. Indien appellante een ander submonster uit het monster heeft genomen en het monster onvoldoende heeft gehomogeniseerd (d.i. mengen tot een homogene brei), kan dat de oorzaak vormen voor het gevonden hogere amoxicillinegehalte. Verweerder acht deze oorzaak waarschijnlijker dan contaminatie.
Appellante heeft niet aangegeven met welk antibioticum contaminatie zou zijn opgetreden en verklaart niet op welke wijze de contaminatie tot stand zou zijn gekomen. Verweerder meent dat restanten van andere stoffen in de gebruikte dieren niet de oorzaak van de gestelde contaminatie kunnen zijn, omdat appellante zelf heeft aangegeven dat Farma Research een acceptabele acclimatisatieperiode na aankoop van de dieren op de lokale markt heeft gehanteerd.
Verweerder heeft geen absolute zekerheid verlangd omtrent de veiligheid van het onderhavige diergeneesmiddel voor de gezondheid van de mens. Aangezien de oorzaak van de geconstateerde afwijkende meting waarschijnlijk gelegen is in het gebruik van een niet-homogeen monster, zijn de geleverde gegevens van de residustudie niet bruikbaar voor het bepalen van een wachttermijn. Extrapolatie van de geleverde gegevens is evenmin mogelijk gebleken, omdat er slechts bruikbare residugehalten van twee tijdstippen voorhanden zijn. Om te kunnen extrapoleren zijn echter residugehalten van minstens drie á vier tijdstippen vereist, in welk verband verweerder verwijst naar de note for guidance 'Approach towards harmonisation of withdrawal periods'.
6. De beoordeling van het geschil
Ingevolge artikel 4, aanhef en onderdeel a, van de DGW, zoals deze bepaling luidde ten tijde van het nemen van het bestreden besluit, worden diergeneesmiddelen geregistreerd indien op grond van onderzoek van de door de aanvrager overgelegde gegevens met redelijke zekerheid mag worden aangenomen, dat zij bij gebruik overeenkomstig de door de aanvrager opgegeven voorschriften:
1. (…);
2. geen gevaar opleveren voor de gezondheid van de mens;
3. (…); en
4. (…).
Ten einde te kunnen vaststellen of een diergeneesmiddel voldoet aan de voorwaarde neergelegd in artikel 4, onderdeel a, onder 2, van de DGW, eist verweerder dat ter zake van een diergeneesmiddel dat is bestemd om te worden toegepast op dieren waarvan de producten gewoonlijk worden geconsumeerd, gegevens worden overgelegd met betrekking tot het concentratieverloop van residuen van het middel in eetbare organen, weefsels en andere voor consumptie bestemde producten van met het diergeneesmiddel behandelde dieren. Deze experimentele gegevens kunnen achterwege blijven, indien op basis van bibliografische gegevens of experimentele gegevens van andere diergeneesmiddelen is aangetoond dat geen gevaar bestaat voor de mens. Daarbij hanteert verweerder de eis dat de extrapolatie van dergelijke gegevens naar het betrokken middel kan worden gerechtvaardigd.
Naar het oordeel van het College kan niet worden staande gehouden dat verweerder aldus een maatstaf heeft gehanteerd die zich met het bepaalde bij artikel 4 van Pro de DGW niet verdraagt.
Tussen partijen is niet in geschil dat appellante ter bepaling van een wachttermijn voor de slacht van het doeldier rund gegevens met betrekking tot het concentratieverloop van residuen van het middel heeft overgelegd. Verweerder heeft in het bestreden besluit echter geoordeeld dat de door appellante overgelegde gegevens niet bruikbaar zijn om een veilige wachttermijn voor de slacht van runderen vast te kunnen stellen.
Appellante heeft aangevoerd dat verweerder bij de beoordeling van de onderhavige aanvraag tot registratie alleen de resultaten had moeten betrekken van het onderzoek waarin de HPLC-methode is toegepast en de resultaten van het onderzoek waarin de microbiologische methode is toegepast buiten beschouwing had moeten laten. Alsdan had verweerder in de optiek van appellante wel een wachttermijn kunnen vaststellen.
Het College volgt appellante niet in deze stellingname en overweegt daartoe dat verweerder zich in verband met het belang van de bescherming van de volksgezondheid niet ten onrechte op het standpunt heeft gesteld dat de resultaten van alle overgelegde onderzoeksmethoden bij de oordeelsvorming moeten worden betrokken. Dat appellante, naar zij heeft gesteld, het onderzoek met de microbiologische methode in casu heeft enkel uitgevoerd om de uitkomsten te kunnen vergelijken met oudere onderzoeksresultaten, doet er niet aan af dat die uitkomsten beschikbaar zijn.
Het College volgt appellante evenmin in haar betoog dat de bij het onderzoek met de microbiologische methode gevonden te hoge concentratie amoxicilline alleen veroorzaakt en verklaard kan worden door contaminatie van amoxicilline met een ander middel en dat zij daarmee een afdoende verklaring heeft gegeven voor die hoge concentratie. Het College hecht hierbij belang aan de omstandigheid dat verweerder heeft uiteengezet dat het gevonden te hoge amoxicillinegehalte ook het gevolg kan zijn van het uitvoeren van onderzoek met een onvoldoend gehomogeniseerd monster. Het College ziet geen aanleiding de juistheid van dit standpunt in twijfel te trekken. In verband met het voorafgaande had het gezien artikel 4 van Pro de DGW op de weg van appellante gelegen haar standpunt ten aanzien van de wachttermijn nader te onderbouwen, bijvoorbeeld door tijdens de schorsingsperiode op hetzelfde submonster zowel een HPLC-meting als een microbiologische meting toe te passen.
Ten aanzien van de stelling van appellante dat verweerder bij de beoordeling van de onderhavige aanvraag omtrent de veiligheid van het middel voor de gezondheid van de mens absolute zekerheid zou hebben verlangd, overweegt het College dat deze stelling feitelijke grondslag mist, nu verweerder gemotiveerd heeft geconcludeerd dat niet met redelijke zekerheid kan worden aangenomen dat het onderhavige diergeneesmiddel geen gevaar oplevert voor de gezondheid van de mens. Voor een andersluidend oordeel ziet het College in dit verband geen plaats.
De slotsom is dat het beroep ongegrond moet worden verklaard.
Het College acht geen termen aanwezig voor een proceskostenveroordeling met toepassing van artikel 8:75 van Pro de Algemene wet bestuursrecht.
7. De beslissing
Het College verklaart het beroep ongegrond.
Aldus gewezen door mr H.C. Cusell, mr J.A. Hagen en mr M.A. Fierstra, in tegenwoordigheid van mr M.S. Hoppener, als griffier, en uitgesproken in het openbaar op 24 september 2002.
w.g. H.C. Cusell w.g. M.S. Hoppener