Uitspraak
RECHTBANK UTRECHT
Sector bestuursrecht
zaaknummer: SBR 05/3533
uitspraak van de meervoudige kamer van 26 september 2008
in de zaak van
Bayer B.V.,
Gevestigd te Mijdrecht,
eiseres,
tegen
het College ter beoordeling van geneesmiddelen,
verweerder.
Inleiding
1.1 Het beroep heeft betrekking op het besluit van verweerder van 27 oktober 2005, waarbij verweerder de bezwaren van eiseres tegen de besluiten van 25 juni 2004 ongegrond heeft verklaard. Bij laatstgenoemde besluiten heeft verweerder op aanvraag van Sandoz B.V. (hierna: Sandoz) besloten de geneesmiddelen Nifedipine Sandoz retard 30 en Nifedipine Sandoz retard 60 in het register van farmaceutische specialités en preparaten als bedoeld in artikel 3 van Pro de Wet op de geneesmiddelenvoorziening (Wog) in te schrijven.
1.2 Het beroep is behandeld ter zitting van 21 november 2007, waar namens eiseres zijn verschenen [H.B., E. B., N. H., G.vd W., E. H., J. V. en H. E.], bijgestaan door mr. L. Oosting, advocaat te Amsterdam. Verweerder heeft zich laten vertegenwoordigen door [D.van R., M. O., J. v L. en F. W.], bijgestaan door mr. M.F. van der Mersch, advocaat te Den Haag. Namens Sandoz zijn [A. L., D. v D, L. M. en T. V.] ter zitting verschenen, bijgestaan door mr. A.J.H.W.M. Versteeg, advocaat te Amsterdam.
1.3 Ter zitting van 21 november 2007 is gebleken dat Sandoz de rechtbank geen toestemming als bedoeld in artikel 8:29, vijfde lid, van de Algemene wet bestuursrecht (Awb) had verleend. Gelet hierop is de zaak verwezen naar een kamer van deze rechtbank met een gewijzigde samenstelling. Tevens is een aantal stukken aan verweerder teruggezonden.
1.4 Nadat Sandoz de rechtbank toestemming als bedoeld in artikel 8:29, vijfde lid, van de Awb had verleend, is het beroep behandeld ter zitting van 20 juni 2008. Tijdens deze zitting hebben partijen zich laten vertegenwoordigen door dezelfde personen en gemachtigden als tijdens de zitting van 21 november 2007.
Overwegingen
2.1 Ingevolge artikel 8, derde lid, aanhef en onder i van artikel 10, eerste lid, van de Richtlijn 2001/83/EG van 6 november 2001, Pb EG 2001, L. 311 (hierna: de Richtlijn), gewijzigd bij Richtlijn 2004/27/EG van 30 april 2004, dienen bij de aanvraag ter verkrijging van een vergunning voor het in de handel brengen van een geneesmiddel diverse gegevens en bescheiden te worden gevoegd, waaronder resultaten van de proeven van fysisch-chemische, biologische of microbiologische aard, van de preklinische (toxicologische en farmacologische) proeven alsmede de klinische proeven.
Ingevolge artikel 10, eerste lid, van de Richtlijn, is, in afwijking van artikel 8, lid 3, aanhef en onder i, voor zover hier van belang, en onverminderd het recht inzake de bescherming van de industriële en commerciële eigendom, de aanvrager niet gehouden de resultaten van de preklinische en klinische proeven over te leggen, indien hij kan aantonen dat het geneesmiddel generiek is ten opzichte van een referentiegeneesmiddel waarvoor sinds ten minste acht jaar in een lidstaat of in de gemeenschap een vergunning in de zin van artikel 6 is Pro verleend.
Ingevolge artikel 10, tweede lid, van de Richtlijn wordt voor de toepassing van dit artikel verstaan onder:
a) referentiegeneesmiddel: geneesmiddel waarvoor overeenkomstig artikel 8 een Pro vergunning in de zin van artikel 6 is Pro verleend;
b) generiek geneesmiddel: een geneesmiddel met dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame stoffen en dezelfde farmaceutische vorm, waarvan de biologische equivalentie met het referentiegeneesmiddel is aangetoond in relevante studies inzake biologische beschikbaarheid. De verschillende zouten, esters, ethers, isomeren, mengsels van isomeren, complexen en derivaten van een werkzame stof worden beschouwd als dezelfde werkzame stof, tenzij de eigenschappen daarvan aanzienlijk afwijken wat betreft veiligheid of werkzaamheid. In dat geval moet de aanvrager aanvullende gegevens verstrekken om aan te tonen dat de verschillende zouten, esters of derivaten van een toegelaten werkzame stof wel degelijk veilig en/of effectief zijn. De verschillende orale farmaceutische vormen voor directe vrijgifte worden beschouwd als één farmaceutische vorm. Onderzoek naar de biologische beschikbaarheid hoeft niet te worden geëist van de aanvrager, indien deze kan aantonen dat het generieke geneesmiddel aan de in de passende gedetailleerde richtsnoeren omschreven relevante criteria voldoet.
Ingevolge artikel 10, derde lid, van de Richtlijn, moeten de resultaten van de desbetreffende preklinische of klinische proeven worden verstrekt, indien een geneesmiddel niet voldoet aan de definitie van generiek geneesmiddel in lid 2, onder b, of de biologische equivalentie niet door middel van studies inzake biologische equivalentie kan worden aangetoond of de werkzame stof(fen), de therapeutische indicaties, de concentratie, de farmaceutische vorm of de wijze van toediening wordt of worden gewijzigd ten opzichte van die van het referentiegeneesmiddel.
2.2 Voornoemde bepalingen van de Richtlijn zijn geïmplementeerd in de Wog en het Besluit registratie geneesmiddelen (hierna: het Besluit).
Ingevolge artikel 2, eerste lid, aanhef en onder i, van het Besluit, zoals dit artikel luidde ten tijde hier van belang, dient een aanvraag tot inschrijving onder meer een opgave te bevatten van de resultaten van de met betrekking tot het farmaceutische product en van de met betrekking tot de bestanddelen van het farmaceutische product verrichte proeven van:
1. fysisch-chemische, biologische of micro-biologische aard,
2. farmacologische en toxicologische aard,
3. klinische aard.
Ingevolge artikel 2, achtste lid, aanhef en sub a, van het Besluit, zoals dit luidde ten tijde hier van belang, is het eerste lid, onder i, ten 2?en 3?, niet van toepassing in geval een aanvraag tot inschrijving betrekking heeft op een farmaceutisch product waarvan de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling en de bereidingswijze gelijk zijn aan die van, en dat met dezelfde analyse- en andere controlemechanieken wordt onderzocht als een farmaceutisch product dat reeds gedurende een termijn van tien jaren volgens de geldende communautaire bepalingen in een lidstaat in de handel is toegelaten en in een register is ingeschreven.
2.3 Het Hof van Justitie van de Europese Gemeenschappen heeft in het arrest van 3 december 1998 (Zaak C-368/96 Generics) geoordeeld dat een farmaceutische specialiteit in wezen gelijkwaardig is aan een oorspronkelijke specialiteit, wanneer zij voldoet aan de criteria van dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame bestanddelen, dezelfde farmaceutische vorm en biologische equivalentie, mits die farmaceutische specialiteit, gelet op de wetenschappelijke inzichten, niet aanzienlijk blijkt te verschillen van de oorspronkelijke specialiteit wat de veiligheid of doeltreffendheid betreft.
In het arrest van 29 april 2004 (Zaak C-106/01 Novartis) heeft het Hof, voor zover hier van belang, bepaald dat producten met het oog op de toepassing van artikel 10, eerste lid, van de Richtlijn niet in wezen gelijkwaardig kunnen worden geacht wanneer zij niet bioequivalent zijn.
2.4 In het kader van de toepassing van de Richtlijn heeft The European Agency for the Evaluation of Medical Products, in de "Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence" van 26 juli 2001 en de "Note for Guidance on Modified release oral and transdermal dosage forms I, section II" van 28 juli 1999 van de European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, richtsnoeren gegeven voor het uit te voeren onderzoek en de over te leggen onderzoeksgegevens.
In hoofdstuk 5 van de "Note for guidance on modified release oral and transdermal dosage forms" is het volgende vermeld:
"If two products differ in release controlling excipients or mechanism but show similar in vitro dissolution profiles, using discriminating tests and with the same claim on release characteristics, these products can be considered as belonging to the same category of pharmaceutical form and are considered as essentially similar after establishing bioequivalence.
It two products differ in their release controlling excipients or mechanism and show different in vitro dissolution profiles then clinical trials should be considered except in those rare cases when bioequivalence could be demonstrated".
2.5 Eiseres heeft de geneesmiddelen Adalat(r) OROS 30 en Adalat(r) OROS 60 ontwikkeld. Deze geneesmiddelen zijn in 1991 geregistreerd in de Europese Unie.
2.6 Verweerder heeft zich bij het bestreden besluit op het standpunt gesteld dat hij de geneesmiddelen Nifedipine Sandoz retard 30 en Nifedipine Sandoz retard 60 van Sandoz met toepassing van de verkorte procedure van artikel 10, eerste lid, van de Richtlijn heeft mogen registreren, omdat die geneesmiddelen in wezen gelijkwaardig zijn aan de referentiegeneesmiddelen Adalat(r) OROS 30 en Adalat(r) OROS 60. Daarbij is onder meer verwezen naar de dierfarmacologische en klinische gegevens en bescheiden in het dossier van Adalat (r)Oros en de resultaten van de door Sandoz uitgevoerde bioequivalentiestudies.
2.7 Eiseres stelt dat het generieke geneesmiddel Nifidepine retard niet met toepassing van de verkorte procedure had mogen worden geregistreerd, omdat dat middel niet in wezen gelijkwaardig is aan het referentiegeneesmiddel Adalat(r) Oros.
Zij heeft daartoe, samengevat weergegeven, aangevoerd dat van het generieke middel niet kan worden gezegd dat dit dezelfde farmaceutische vorm heeft als het referentiemiddel, nu het generieke middel een ander afgiftemechanisme heeft dan het referentiemiddel. Volgens eiseres mogen verschillende orale farmaceutische vormen voor gereguleerde of vertraagde afgifte niet zonder meer als één en dezelfde farmaceutische vorm worden beschouwd. Anders dan bij het referentiemiddel, waarbij sprake is van een uniek gereguleerd afgiftesysteem waarvan de werking gebaseerd is op het principe van osmose, is het afgiftesysteem in het generieke middel beïnvloedbaar door de zuurgraad en de motiliteit van het maag-darmkanaal met als mogelijk gevolg een te snelle en te grote vrijgifte van nifedipine. Het generieke geneesmiddel is immers verpakt in een tablet dat in het maag-darmkanaal uiteenvalt, waardoor steile pieken in plasmaconcentratiecurves kunnen ontstaan. Eiseres stelt dat bij een hogere zuurgraad de zogeheten dose dumping kan optreden, hetgeen een risico meebrengt.
Eiseres is voorts van mening dat zij door middel van eigen, door en namens haar uitgevoerde in vitro en in vivo studies heeft aangetoond dat het generieke middel niet bioequivalent is aan het referentiemiddel. Zij betwist dat overeenkomstig de "Note for guidance on modified release oral and transdermal dosage forms: section II" bioequivalentie is aangetoond. Eiseres verwijst in dit verband naar het in vitro onderzoek van prof. Blume.
2.8 Tussen partijen is niet in geschil dat zowel het referentiemiddel Adalat(r) Oros als het generieke middel Nifedipine retard dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling heeft wat betreft het werkzame bestanddeel (nifedipine). Beide geneesmiddelen kunnen worden aangewend ter bestrijding van hoge bloeddruk en angina pectoris. Partijen zijn verdeeld over de vraag of de geneesmiddelen dezelfde farmaceutische vorm hebben en bioequivalent zijn.
2.9 Het Hof van Justitie EG heeft in het eerdergenoemde arrest van 29 april 2004 (Novartis) geoordeeld dat bij de bepaling van de farmaceutische vorm van een geneesmiddel rekening wordt gehouden met de vorm waarin dit wordt aangeboden en de vorm waarin het wordt toegediend, met inbegrip van de fysieke vorm. Gelet hierop is de rechtbank met verweerder van oordeel dat het referentiemiddel en het generieke middel niet verschillen wat betreft de farmaceutische vorm, nu het bij beide middelen gaat om een tablet met gereguleerde afgifte. Hieraan kan, anders dan eiseres heeft betoogd, niet afdoen dat het afgiftesysteem van de tabletten van het generieke middel niet identiek is aan het afgiftesysteem van de tabletten van het referentiemiddel. De rechtbank vindt steun voor dit oordeel in de 'Note for Guidance on modified release oral and transdermal dosage forms', aangezien daaruit blijkt dat het gegeven dat twee geneesmiddelen verschillen in hun 'release controlling mechanism', zoals in dit geval, niet in de weg behoeft te staan aan het oordeel dat 'these products can be considered as belonging to the same category of pharmaceutical form', mits bioequivalentie kan worden vastgesteld.
2.10 Het geschil spitst zich daarmee toe op de vraag of het generieke middel bioequivalent is ten opzichte van het referentiemiddel. Onder bioequivalentie van twee geneesmiddelen wordt verstaan dat hun biologische beschikbaarheid, de hoeveelheid van het geneesmiddel dat in het organisme wordt opgenomen en de snelheid waarmee dit gebeurt, na toediening van dezelfde dosis vergelijkbaar is en leidt tot dezelfde effecten in het lichaam. Bioequivalentie wordt aangetoond door middel van vergelijkend biobeschikbaarheidsonderzoek.
2.11 Sandoz heeft bij de aanvraag de uitkomsten van vijf verschillende studies naar de bioequivalantie tussen het referentiemiddel en het generieke middel overgelegd. Deze onderzoeken zijn door de farmacokinetische beoordelaar van verweerder, gespecialiseerd in bioequivalentiestudies, beoordeeld. Bij zijn oordeel heeft verweerder de door eiseres ingediende argumenten, onderzoeksgegevens en deskundigenverklaringen betrokken. Verweerder heeft ook het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu gevraagd onderzoek te doen naar de bioequivalentie van het generieke middel ten opzichte van het referentiemiddel. Op grond van de uitkomsten van deze gegevens en onderzoeken is verweerder tot de conclusie gekomen dat met inachtneming van de toegestane marges het middel Sandoz nefidepine retard en Adalat(r) Oros als bioequivalent moeten worden aangemerkt.
2.12 De rechtbank heeft in hetgeen van de zijde van eiseres op dit punt naar voren is gebracht onvoldoende aanknopingspunten gevonden om te oordelen dat de besluitvorming van verweerder op onzorgvuldige wijze tot stand is gekomen dan wel onjuist is. De rechtbank ziet geen aanleiding om te twijfelen aan de deskundigheid van de door Sandoz en door verweerder ingeschakelde onderzoekers. De rechtbank is ook niet gebleken dat genoemde onderzoeken niet met de vereiste zorgvuldigheid hebben plaatsgevonden.
2.13 Eiseres betoogt dat in het onderhavige geval uit door haar uitgevoerd in vitro dissolutie-onderzoek blijkt dat het generieke middel onder omstandigheden een afwijkend dissolutieprofiel kent en dat dientengevolge geen sprake is van bioequivalentie, zodat het standpunt van verweerder onjuist is. De rechtbank ziet geen aanleiding om te oordelen dat verweerder zich niet op het standpunt heeft mogen stellen dat aan een in vitro onderzoek ten opzichte van een in vivo onderzoek beperkingen zijn verbonden. Om die reden heeft verweerder aan de uitkomsten van het door eiseres verrichte in vitro dissolutie-onderzoek geen doorslaggevende betekenis toegekend bij de beoordeling van de gelijkwaardigheid van twee geneesmiddelen. Naar het oordeel van de rechtbank heeft verweerder het standpunt kunnen en mogen innemen dat aan de uitkomsten van de vijf in vivo onderzoeken van Sandoz naar de bioequivalentie een groter gewicht moet worden gehecht dan aan de uitkomsten van de in opdracht van eiseres verrichte in vitro dissolutie onderzoeken en dat uit het gegeven dat de onderzoeken van het onderzoeksinstituut Socratec, waarnaar door eiseres is verwezen, een verschil in uitkomsten met betrekking tot het dissolutieprofiel te zien geeft, niet kan worden afgeleid dat sprake is van bioinequivalentie.
2.14 Gelet op het vorenstaande heeft verweerder mogen oordelen dat zich hier voordoet de zogeheten 'rare case', als omschreven in hoofdstuk 5 van de "Note for guidance on modified release oral and transdermal dosage forms". Hoewel het afgiftemechanisme van de geneesmiddelen en hun dissolutieprofielen verschillen, heeft verweerder, anders dan eiseres heeft betoogd, van Sandoz geen nadere klinische onderzoeken hoeven verlangen, aangezien verweerder de middelen als bioequivalent heeft mogen aanmerken.
2.15 Gelet op het voorgaande, en nu niet is gebleken dat de geneesmiddelen Nefidepine Sandoz retard 30 en Nefidepine Sandoz retard 60 aanzienlijk verschillen van genoemde geneesmiddelen van eiseres wat betreft de veiligheid of doeltreffendheid, is de rechtbank van oordeel dat verweerder zich op goede gronden op het standpunt heeft gesteld dat sprake is van in wezen gelijkwaardige producten en dat de geneesmiddelen Nefidepine Sandoz retard 30 en Nefidepine Sandoz retard 60 mochten worden geregistreerd op basis van de verkorte procedure van artikel 10, eerste lid, van de Richtlijn.
2.16 Hetgeen eiseres in beroep heeft aangevoerd kan, gelet op het voorgaande, niet leiden tot vernietiging van het bestreden besluit. De rechtbank zal het beroep ongegrond verklaren. Onder deze omstandigheden ziet de rechtbank geen aanleiding om verweerder in de proceskosten te veroordelen.
Beslissing
De rechtbank Utrecht,
- verklaart het beroep ongegrond.
Aldus vastgesteld door mr. B.J. van Ettekoven, voorzitter, en de mrs. G.C. van Gelein Vitringa - Boudewijnse en M. ter Brugge, leden van de meervoudige kamer, en in het openbaar uitgesproken op 26 september 2008.
De griffier: De voorzitter:
mr. drs. H. Maaijen mr. B.J. van Ettekoven
Afschrift verzonden op:
Tegen deze uitspraak staat, binnen zes weken na de dag van verzending hiervan, voor belanghebbenden hoger beroep open bij de Afdeling bestuursrechtspraak van de Raad van State, Postbus 20019, 2500 EA Den Haag.